第二章：底物扩展
2.1氮烷氧基酰胺类化合物的扩展
表5 不同氮烷氧基酰胺在标准条件下转化为酯
Table 5a
|
Entrya |
Substance |
Product |
Time (h) |
Yield (%) b |
|
1 |
|
|
0.5 |
81 |
|
2 |
|
|
2 |
72 |
|
3 |
|
|
5 |
35 |
|
4 |
|
|
5 |
64 |
|
5 |
|
|
5 |
55 |
|
6 |
|
|
10 |
30 |
|
7 |
|
|
5 |
92 |
|
8 |
|
|
5 |
45 |
|
9 |
|
|
5 |
40 |
|
10 |
|
|
5 |
56 |
|
11 |
|
|
5 |
46 |
|
12 |
|
|
5 |
68 |
|
13 |
|
|
5 |
42 |
|
14 |
|
|
5 |
41 |
|
15 |
|
|
5 |
46 |
|
16 |
|
|
5 |
37 |
|
17 |
|
|
5 |
33 |
|
18 |
|
|
5 |
0 |
a Reaction conditions: 1a (1 mmol), PIDA (1 mmol), I2 (0.5 mmol) in DCE(10 mL) unless otherwise stated.; b Isolated yield.
我们尝试使用不同的底物在1当量比PIDA做氧化剂，0.5当量比单质碘做添加剂，DCE做反应溶剂的条件下进行反应，来探讨不同底物对于反应的影响和作用，研究和探讨氮烷氧基酰胺类衍生物的范围如何，进一步分析底物的适用度是怎样的。
我们最开始尝试以为骨架的化合物而进行筛选的(Table 5, Entry1-6)。我们通过改变苯环上的取代基来进行反应并判断对反应的影响(Table 5, Entry1-6)，从上面的实验可以看出苯环上带着给电子基团的底物1a和1b的产率相对较高(Table 5,Entries 1-2)，当用1a为底物进行反应时，生成化合物2a，反应产率为81%(Table 5,Entry 1);在1a的基础上从苯环上减少一个给电子基团，产率降到了72%(Table 5,Entry 2);用底物1c进行反应得到的目标产物2c的产率仅仅为35%(Table 5,Entry 3);当苯环的对位被溴原子取代后得到化合物1d()，它在PIDA做氧化剂和I2做添加剂的条件下同样可得到酯类化合物2d()，但反应的产率也是降低到了64%(Table 5,Entry 4);当苯环的对位被氯原子取代后得到化合物1e()，它在PIDA做氧化剂和I2做添加剂的条件下同样可得到酯类化合物2e()，但产率进一步的降低到了55%(Table 5,Entry 5);当苯环的对位有吸电子的氟原子存在时，即为化合物1f，反应得到产物2f的产率仅为30%，而且反映时间也很长(Table 5,Entry 6)。所以苯环上带着卤素的氮烷氧基酰胺类化合物的产率为30～64%，产率较低，不过也适用这个反应体系(Table 5,Entries 4-6)。因此可以推断出当苯环上有给电子基团取代时会对反应造成一定的影响，会使产率有一些不同程度的升高，这可能是由于取代基改变了整个分子的电子云分布，而造成产率的改变，而且所连接的基团越大对产率的影响越明显，这可能是由于取代基的空间位阻影响了偶联反应的发生，进而影响了产物的产率。不过我们发现，当我们将苯环替换为，即使用化合物1g为反应底物时，我们发现生成的产物2g的产率居然高达92%(Table 5,Entry 7)。
我们进一步用N-苄氧基肉桂酰胺1h和N-甲氧基肉桂酰胺1i作为反应底物，分别得到产物2h和2i，而且产率分别为45%和40%，所以它们同样适用于这个反应体系(Table 5,Entries 8-9)。继续去探索底物的范围，我们发现脂肪类氮烷氧基酰胺化合物1j(2-(4-fluorophenyl)-N-methoxyacetamide)和1k也可以转化为酯类化合物2j和2k，而且转化出来的产率都在50%左右(Table 5,Entries 10-11)。当我们将R2变成苄基以后，即变为底物1l后，得到的产物2l的产率为68%，也适用于这个反应体系(Table 5,Entry 12)。最后我们试着尝试使用几种位阻比较大的N-叔丁氧基酰胺类化合物1m-1q去进行反应，底物1m反应生成的产物的产率为42%，底物1n反应生成的产物的产率为41%，底物1o反应生成的产物的产率为46%，底物1p(N-tert-butoxy-4-methoxybenzamide)反应生成的产物的产率为37%，底物1q (N-tert-butoxy-4-chlorobenzamide)反应生成的产物的产率为33%，我们发现这几种位阻大的N-叔丁氧基酰胺使用这种方法虽然能够制备出位阻大的叔丁酯类化合物，但是产率都比较低(Table 5,Entries 13-17)。而且不幸的是，底物1r(N-tert-butoxy-1-naphthamide)不能够发生反应而转化成2r，产率为0，原因可能是萘环较大，存在有一定的空间位阻影响了整个分子的电子云分布，从而阻止了发生反应，因此没有目标产物的生成(Table 5,Entries 18)。
第三章 反应机理的探讨和分析
在上述的实验中，我们探讨过反应条件对反应的一些影响，我们得到了氧化剂为PIDA，添加剂为I2，反应溶剂为DCE，反应温度为60℃时为氮烷氧基酰胺类化合物生成酯类化合物的最优条件。我们还探讨了底物的范围和它的适用度。至于具体的反应机理，则需要我们进一步进行实验从而进行反应机理的研究和探索。
有一些文献曾经报道，N-烷基酰胺通过串联NBS介导的氧化自偶联和热脱氮直接转化为羧酸酯。N-烷基酰胺用NBS在甲苯中处理，发现可以方便地得到相应的羧酸酯，包括那些带有笨重或长链取代基，存在满意的良好的收益。这种方法不仅代表了方便和经济的方式，以直接转化的烷基酰胺部分的入羧酸酯官能团，通过氧化自偶联和随后的热脱氮，也有利于空间位阻的羧酸酯的合成[6]。所以我们猜测这个反应的机理也可能是是自由基机制的氧化自身偶联以及Heron重排。为了证实我们的猜测，我们进行了实验和研究，Scheme 2所表示的为我们对这个反应机理的猜测。
我们通过进行控制实验(1)，使用底物1a 和自由基捕捉剂TEMPO 在标准条件下进行反应，反应两小时，生产产物2a的产率为78% ;如果是自由基机理，氧化偶联类型的反应当中，加入TEMPO时，TEMPO就会夺取氧化剂产生的自由基，致使自由基无法传递到其他底物，导致反应无法发生。但是我们发现反应正常进行，所以自由基捕捉剂TEMPO并没有起作用，没有阻止这个反应的发生。所以表明了这个反应的机理不是自由基机理。
Scheme 2
通过查阅一些文献，最开始，氮烷氧基酰胺类化合物在PIDA/I2的作用下通过自身氧化偶联转化为自由基中间体A，但是因为中间体A不怎么稳定，然后，自由基中间体A经过二聚化形成了中间体B。但是因为中间体B不怎么稳定[6]，所以它可以经过Heron重排变化成为酯2和中间体C。最后，中间体C能够再通过Heron重排来变化成为另一分子的酯并且能够释放氮气出来 [13]。
综合以上的实验和分析，我们推断反应的机理是，在PIDA/I2的氧化催化作用下产生自由基，自由基经过氧化自身偶联以及一系列Heron重排，使氮烷氧基酰胺类化合物发生偶联并同时生成酯类化合物的骨架结构。
总而言之，我们研究了在PIDA/I2的催化下通过氮烷氧基酰胺类化合物制备酯类化合物的一种方法。该反应被认为可能是自由基中间体A氧化自身偶联反应和一系列Heron重排的反应机理。更加值得肯定的是，这种方法研究出了高价碘试剂在酯化反应当中的新应用，不过反应机理和用途还在研究和探讨当中。
第四章 实验部分
4.1实验步骤
4.1.1条件筛选的实验步骤
1.
取三个同样大小的反应瓶，现分别都加入10ml的二氯甲烷，然后再分别的加入1mmol的PIFA，1mmol的PhICl2和1mmol的PIDA，在室温条件下搅拌45min，用TLC检测该反应.
2.
取四个同样大小的反应瓶，现分别都加入10ml的二氯甲烷，然后再分别的加入1mmol的Cs2CO3，1mmol的I2，1mmol的BF3•OEt2和1mmol的TBAI，然后再都加入1mmol的PIDA;在60摄氏度下搅拌45min，用TLC检测该反应。
3
取六个同样大小的反应瓶，先分别的加入10ml的二氯甲烷，10ml的DCE，10ml的CH3CN，10ml的1,4-dioxane，10ml的THF，10ml的DMF;然后再都加入1mmol的I2;然后再都加入1mmol的PIDA;在60摄氏度下搅拌45min，用TLC检测该反应。
4.
取四个同样大小的反应瓶，先分别都加入10ml的DCE;然后再都加入1mmol的I2;然后再都加入1mmol的PIDA;然后每个试管分别在50摄氏度，60摄氏度，70摄氏度，80摄氏度下搅拌45min，用TLC检测该反应。
4.1.2 制备氮烷氧基酰胺类化合物
在底物扩展部分，对于已经知道的氮烷氧基酰胺类化合物：1a [14] ，1b[15] ,1c[14] ,1d[15] 1e[16],1f[16],1g[6 ],1h[17], 1i[6] ,1k[6], 1l[6],1m[6], 1n[6], 1o[6];这些已知的物质都可以通过以上这些文献上的方法来进行制备;N-二烷基酰胺类化合物用NBS在甲苯中处理，发现可以方便地得到相应的羧酸酯，包括那些带有笨重或长链取代基，在满意的良好的收益 [6];一种新的钯(II)催化的方法直接合成由N-烷基苯甲酰胺亚烷基异吲哚啉的呈现，异吲哚啉形成继续通过高效和E-选择性的C-H激活/见鬼/氮杂瓦克序列，苯醌的低于化学计量的，可以采用在与O2合作氧化系统，导致产品的简便纯化，变形例的反应条件提供被取代的邻苯二甲酰亚胺通过羰基与二氧化碳的一般途径，这两种系统都被发现容忍范围广泛的功能[14];硫游离基加成环化与羟肟并将所得环状氧肟酸随后转化为内酯连接二烯的组合提供了一种新方法，α，β二取代的γ内酯的结构。在用苯硫酚处理的AIBN存在下，二烯与异羟连接顺利进行硫烷基自由基加成环化，得到环状顺式 - 和反式 -羟肟。环状羟肟的水解，得到高收率的所需顺式 - 和反式内酯。这种方法成功地应用到(±) - 氧代对羟基苯甲酸酯内酯的实际合成[17]。
对于未知的酰胺1j, 1p,1q和1r，我们可以通过合成路线步骤A来合成。
合成步骤A：首先将氯化亚砜(20 mmol)和羧酸(10 mmol)加入到反应瓶当中。接着使混合物反应在0摄氏度下搅拌直到反应完成(3个小时左右)。紧接着除去多余的氯化亚砜通过使用减压蒸馏的方法，就得到了粗品酰氯。然后将烷氧基胺盐酸盐(11 mmol)加入到另外的一个反应瓶当中，然后再分别加入溶剂碳酸钾(20 mmol)，(乙酸乙酯：水=2：1，c = 0.2M)。等到反应混合液冷却到0 摄氏度后将混合液溶于5 mL乙酸乙酯的粗品酰氯中，然后逐滴滴入到反应体系当中。再然后使反应体系升高至室温并且一直搅拌到反应结束为止。然后分离有机相和水相，其中水相用乙酸乙酯萃取两遍，使用无水硫酸钠干燥合并的有机相，过滤最后减压浓缩。最后得到的粗品通过柱层析纯化反应，得到纯品，得到目标产物。1j(2-(4-fluorophenyl)-N-methoxyacetamide)通过合成路线 A, 得到1.5 g白色固体，产率为82%;1p(N-tert-butoxy-4-methoxybenzamide)通过合成路线 A, 得到1.92 g白色固体，产率为86%;1q(N-tert-butoxy-4-chlorobenzamide)通过合成路线 A, 得到1.64g白色固体，产率为72%;1r(N-tert-butoxy-1-naphthamide)通过合成路线 A, 得到2.09g白色固体，产率为86%。
4.1.3氮烷氧基酰胺类化合物1转变为酯类化合物2
在不同的酯类化合物的扩展部分，不同的底物分别进行反应，拿到纯品，并计算产率。将氮烷氧基酰胺类化合物1转化为酯类化合物2用一般操作步骤 B的方法来进行。具体实验步骤B如下：在10 mL 的1，2-二氯乙烷反应溶剂当中分别加入1.0mmol 的PIDA和0.5mmol的单质碘，然后将1 mmol的氮烷氧基酰胺类化合物1加入到反应体系当中。这些反应的混合物在指定温度下，一直搅拌直到反应结束为止。反应结束之后，将这些反应的混合物冷却到室温之后加入乙酸乙酯。用TLC板检测反应，然后取饱和硫代硫酸钠和碳酸氢钠溶液对这些反应的混合物分别进行淬灭洗涤，用过氧化物检测试纸和PH调节试纸检测水相，当水相中均无过氧化物，并且PH值为中性时，用3×20ml的乙酸乙酯在分液漏斗萃取水相中的有机物，将水相中的有机物萃取完全，然后用无水硫酸钠除去有机相中的水分，将干燥无水的有机相转移至圆底烧瓶中，旋转蒸发至无乙酸乙酯，称取粗重，再用乙酸乙酯溶解并加入1.2倍粗重重的硅胶粉，采用干法上样的方式进行硅胶色谱层析，展开剂以40:1(石油醚：乙酸乙酯)的比例进行冲洗，冲洗产物于试管中，用TLC板检测冲洗过程，将冲洗的产物收集至圆底烧瓶中进行旋蒸，得到纯品，并计算产率。经计算，不同的底物1a-1r反应后产率均不同，它们分别生成化合物2a-2r。通过合成路线B，分离得到158 mg的白色固体2a(Methyl 3,4-dimethoxybenzoate)，产率为81%;通过合成路线B，分离得到119 mg的白色固体2b(Methyl 4-methoxybenzoate)，产率为72%;通过合成路线B，分离得到52 mg的油状物2c(Methyl 3-methylbenzoate)，产率为35%;通过合成路线B，分离得到137 mg的白色固体2d(Methyl 4-bromobenzoate)，产率为64%;通过合成路线B，分离得到94mg的油状物体2e(Methyl 4-chlorobenzoate)，产率为55%;通过合成路线B，分离得到46mg的油状物体2f(Methyl 4-fluorobenzoate)，产率为30%;通过合成路线B，分离得到131mg的油状物体2g(Methyl thiophene-2-carboxylate)，产率为92%;通过合成路线B，分离得到108mg的油状物体2h(Benzyl cinnamate)，产率为45%;通过合成路线B，分离得到65mg的油状物体2i(Methyl cinnamate)，产率为40%;通过合成路线B，分离得到95mg的白色固体2j(Methyl 2-(4-fluorophenyl)acetate)，产率为56%;通过合成路线B，分离得到83mg的油状物体2k(Methyl 2-(4-methoxyphenyl)acetate)，产率为46%;通过合成路线B，分离得到144mg的油状物体2l(Benzyl benzoate)，产率为68%;通过合成路线B，分离得到75mg的油状物体2m(Methyl 2,4,6-trimethylbenzoate)，产率为42%;通过合成路线B，分离得到80mg的油状物体2n(Methyl adamantan-1-carboxylate)，产率为41%;通过合成路线B，分离得到110mg的油状物体2o(Methyl adamantan-1-carboxylate)，产率为46%;通过合成路线B，分离得到77mg的油状物体2p(tert-butyl 4-methoxybenzoate)，产率为37%;通过合成路线B，分离得到70mg的油状物体2q(tert-butyl 4-chlorobenzoate)，产率为33%;化合物2r的产率为0。
4.2核磁图谱解析
yx-1-82碳谱
yx-1-82氢谱
yx-1-82反应方程式
核磁谱解析：在碳谱的166和170的位置有峰的存在，并且相距较近，说明属于羰基的特征峰。证明分子结构中含有羰基的存在;并且还可以从氢谱中观察，因此，由以上可推知氮烷氧基酰胺类化合物转变为了酯类化合物，由于氢谱上没有氨基上活泼氢的存在，推知发生了反应，生成酯的骨架，综合以上的分析，知道了上面的反应确实生成了酯类化合物2。
第五章 结论
我们这个课题尝试使用非金属高价碘试剂作为催化剂和氧化剂，使氮烷氧基酰胺发生自身氧化偶联反应，实现酯键的生成，发生分子内反应，生成酯类化合物，经过对多种非金属的催化剂，氧化剂，溶剂以及温度等反应条件的筛选，筛选出了以PIDA为氧化剂，单质碘为添加剂，以1，2-二氯乙烷为溶剂温度为60℃的最优条件下，氮烷氧基酰胺发生自身氧化偶联反应和Heron重排生成酯类化合物。
在底物扩展的部分，我们尝试以不同的氮烷氧基酰胺类化合物在筛选出来的最优条件下去进行反应，检验所筛选出的最优条件的普遍适应性，氮烷氧基酰胺类衍生物的适用范围和适用度。实验的结果表明，在这个实验条件下，基本上大多数的氮烷氧基酰胺类衍生物在这个条件下有酯类化合物的生成，而且都取得了可观的产率，但有极少数的氮烷氧基酰胺类化合物，如1r，在上述的体系中不太稳定，不能够发生反应。
反应机理的探讨和研究经过一些文献的查阅和实验推测为在PIDA/I2的氧化催化作用下产生自由基，自由基经过氧化自身偶联以及一系列Heron重排，使氮烷氧基酰胺类化合物发生偶联并同时生成酯类化合物。PIDA/I2在实验条件下产生自由基，激发反应的发生，进一步使氮烷氧基酰胺类化合物发生偶联并同时生成酯类化合物。
