前言

　　酯类化合物的概述与作用

　　酯类化合物是一类非常重要的有机化合物，有很多都具有生物活性和药效作用，因此受到了人们的广泛关注，常见药物当中有很多都有酯的存在，其中有解热镇痛药：

　　阿司匹林 对乙酰氨基酚

　　拟胆碱药：

　　氯贝胆碱 新斯的明

　　合成镇痛药：哌替啶 抗胆碱药：阿托品等

　　酯类化合物的制备方式有很多种，其中一些传统的方式主要有：(1)羧酸的酯化反应：醇和羧酸在在催化剂的作用下合成酯，是一种可逆反应;(2)酰氯酯化反应：主要通过酰氯醇解得到相对应的酯类物质;(3)酸酐酯化反应：一般用于含有酸酐官能团的物质与醇或酚反应，通过酯化或酰胺化进一步得到相应的一些酯，由于酸酐类化合物较少，应用比较少;(4)质子酸催化来合成酯的反应;(5)酯交换反应：从一种酯变换成另一种酯的反应。上面这些方法有些需要计量和使用有毒性的偶联试剂(例如，DCC，HOBT)，有些会同时合并形成副产物可能难以除去和隔离[1a]。为了解决这些限制，我们需要仔细分析酯类化合物的性质，用途和结构，以及转化的途径，以便能找到方便便捷的合成方法。随着时代的发展，有很多人对酯化反应进行了很多深入的研究, 其中较为注目的是过渡金属所催化的偶联反应。到现在为止出现了越来越多新的合成酯的方法，其中也有从氮烷氧基酰胺出发合成酯类化合物的方法，这种方法有很多好处：底物的限制较小，反应条件比较温和，毒性较小，原料比较普遍，反应不刺激等等。

　　(二)高价碘试剂的概述与重要性

　　有机高价碘试剂是特别重要的一种多才多艺和对环境无害的氧化剂，高价碘试剂作为一种新的入口有机催化剂，广泛应用在多种现代有机合成当中。这个视角总结高价碘试剂的合成应用可以有：2-碘酰基苯甲酸(IBX)，戴斯-马丁高碘试剂(DMP)和它们的可回收聚合物负载的类似物[1]。高价碘试剂还有许多的优点：(1)高价碘试剂的催化利用率是一个从绿色化学的观点出发，具有高安全性，低毒性，和环境友好性，并且使用高价碘试剂和经典的重金属类氧化剂包括有害元素，例如Pb(IV)-，Hg(II)-和Tl(III)，以及过渡金属催化相类似或者是有更好的氧化能力[2]。(2)高价碘试剂价钱便宜和过渡金属催化剂比较起来，而且容易制备，是一个简单、安全、有效的催化剂，而且很短的时间内有高收率 [3];(3)高价碘试剂容易处理、性能温和、符合可持续发展和环境的要求，高价碘PIDA介导的分子内环化拥有良好的收益，本方法的主要有利特性包括其广泛的底物范围和氧化碳 - 氧键形成过程的无重金属特性 [4];(4)更加让人注意的是，利用高价碘试剂(三价)所介导的这种化学转化已作为重要的安全替代品代替重金属试剂来进行各种有机转换, 它被认为是传统的过渡金属氧化催化偶联的安全替代品[5];就是因为高价碘试剂上面的一些优点，在近十年, 各种高价碘试剂和新的反应、应用大量出现, 这使得高价碘试剂的应用领域从传统领域扩展到构造C-C键，C-杂键，还有合成一些结构较复杂的杂环类化合物[2, 5]。但是高价碘试剂作为氧化剂来合成酯类化合物的报道却是很少见。

　　(三)氮烷氧基酰胺的概述与重要性

　　氮烷氧基酰胺越来越重要。在最近的几十年里，药物化学和有机化学领域对氮烷氧基酰胺投入的关注越来越多，氮烷氧基酰胺不但可以转化为酰胺类、酯类、腈类化合物，还能够用在杂环类化合物的合成领域当中[6-9]。氮烷氧基酰胺类化合物有着重要作用在制药和材料化学中，而且在天然产物中也无处不在[7]。氮烷氧基酰胺类化合物显示着重要的化学，生物和药物特性[8]。而且氮烷氧基酰胺的制备方法也不难，收率较高，反应条件也温和。

　　(四)氮烷氧基酰胺类合成酯类方法的研究与探讨

　　现在有的一些文献将氮烷氧基酰胺转化成酯的方法分为主要有下面的几条：(1)可以使用氧化剂氧化银(Ag2O) [10] 或过氧化镍(NiO2•H2O) 或硝酸铈铵 (CAN) [11]或四乙基铅(Pb(OAc)4) [12, 13]等来氧化氮烷氧基酰胺类化合物得到相对应的酯(图1，path a)。(2)氮烷氧基酰胺的Heron重排是应用N-烷氧基-N-氯酰胺的SN2 叠氮化反应而实现的[9](图1，path b)。(3)使用NBS在氮烷氧基酰胺治理甲苯中被发现很方便得到相应的羧酸酯，而且有满意的良好的收益。 这种方法以直接转化为烷基酰胺部分的入羧酸酯官能团，通过氧化自偶联和随后的热脱氮，方便了酯的合成 [6] (图1，path c)。但是，这些方法都有不好的方面，有些方法里面存在剧毒试剂，对人身健康存在威胁;有些反应则有剧烈的反应条件，操作起来困难;有些则有多步操作而且还会产生污染环境的一些废物。上面这些缺点不但降低了合成产物的效率并且还会带来一些环境方面的问题，使环境受到污染[9-13]。所以我们研究探讨了一种方法是让氮烷氧基酰胺类化合物在高价碘试剂的催化下合成酯类化合物。这个反应是在PIDA/I2的催化下使氮烷氧基酰胺在DCE中通过Heron重排然后得到酯(图1，path d)。

　　我们是通过筛选和实验，筛选出在DCE做溶剂，让PIDA/I2介导氮烷氧基酰胺来实现酯类合成的反应。这种方法的优势包括起始物非常容易得到，温和的反应条件和非常想要实现的没有过渡金属参与催化的反应，而且这种转化可以适用于多种官能团，具有很高的可行性和价值。我们通过筛选不同的条件，找出最优条件，可以使氮烷氧基酰胺在该条件下进行反应来转化为酯，所以具有重要的意义和研究价值。

　　图1氮烷氧基酰胺类合成酯类化合物的方法

　　：反应条件的优化筛选

　　1.1 氧化剂的选择

　　最开始的时候，我们通过使用底物1a作为起始的原料去探索反应的最优条件，氧化剂的优化选择如表1所示。

　　表1 氧化剂的优化

　　Table 1a

Entry	Oxidants ( equiv )	Additive (equiv)	Solvent	Yield (%)b
1	PIFA(1.0)	―c	CH2Cl2	36
2	PhICl2(1.0)	―c	CH2Cl2	25
3	PIDA(1.0)	―c	CH2Cl2	41

　　a Reaction conditions: 1a (1 mmol), oxidant (1 mmol), additive (1 mmol) in solvent(10 mL) unless otherwise stated; b Isolated yield. c No additive.

　　结果分析和讨论：有些文献报道，高价碘试剂的催化氧化利用率是从绿色化学的观点出发的，对于向绿色有机催化氧化反应的一切努力，因此，理论设计高价碘试剂作为催化氧化剂是允许使用的，这种环境友好的氧化剂是非常需要的[2]。所以在室温条件，以二氯甲烷为溶剂，无添加剂的条件下，我们用不同的高价碘试剂(entries 1-3)作为氧化剂。由1当量的PIFA做氧化剂来进行反应(Table 1,entry1)，有产物生成，产率为36%;由1当量的二氯碘苯做氧化剂来进行反应(Table 1,entry2)，产率为25%，前二者的产率都比较低;当我们用1当量的PIDA作为氧化剂时(Table 1,entry3)，产率为41%，产率相比前面有所提高。所以我们选用1当量的PIDA作为氧化剂来进行下面其他的反应条件的筛选。

　　1.2添加剂的选择

　　表2 添加剂的优化

　　Table 2a

Entry	Oxidants (equiv)	Additive (equiv)	Solvent	Yield (%)b
1	PIDA(1.0)	Cs2CO3(1.0)	CH2Cl2	25
2	PIDA(1.0)	I2(1.0)	CH2Cl2	66
3	PIDA(1.0)	BF3•OEt2(1.0)	CH2Cl2	0
4	PIDA(1.0)	TBAI(0.2)	CH2Cl2	32

　　a Reaction conditions: 1a (1 mmol), oxidant (1 mmol), additive (1 mmol) in solvent(10 mL) unless otherwise stated; b Isolated yield.

　　氧化剂固定之后，如果加入添加剂会对反应产生怎样的影响，加入添加剂是否可以产生相同甚至是更好的反应，在这个设想的基础上，我们于是设计了一系列的反应进行探讨和研究添加剂对这个反应的影响。当加入添加剂BF3•OEt2后，发现没有目标产物的生成(Table 2，entry3);当加入Cs2CO3、TBAI后，发现虽然有产物生成(Table 2，entry 1和4)，但产物的产率反而下降了;但是当加入添加剂I2之后，产率是大大的提高了，产率为66%(Table 2，entry 2)。这正好证明了添加剂对这个反应是必不可少的，而且添加剂为单质碘会使产率大大的提高。因此，我们接下来会以1当量的PIDA作为氧化剂，单质碘作为添加剂来筛选不同的溶剂对于反应的影响。

　　1.3反应溶剂的选择

　　表3 反应溶剂的优化

　　Table 3a

Entry	Oxidants (equiv)	Additive (equiv)	Solvent	Yield (%)b
1	PIDA(1.0)	I2(0.5)	CH2Cl2	68
2d	PIDA(1.0)	I2(0.5)	DCE	81
3d	PIDA(1.0)	I2(0.5)	CH3CN	72
4d	PIDA(1.0)	I2(0.5)	1,4-dioxane	71
5d	PIDA(1.0)	I2(0.5)	THF	57
6c	PIDA(1.0)	I2(0.5)	DMF	46

　　a Reaction conditions: 1a (1 mmol), oxidant (1 mmol), additive (1 mmol) in solvent(10 mL) unless otherwise stated; b Isolated yield. c No additive. d The reaction mixture was stirred at 60 °C.

　　当添加剂为1当量的单质碘时反应产率为66%(Table 2，entry 2)，当添加剂为0.5当量的单质碘时反应产率为68%(Table 3，entry 1)，所以减少添加剂单质碘的量并不会使反应的产率降低。分别选择二氯甲烷(CH2Cl2)、1，2-二氯乙烷(DCE)、乙腈(CH3CN)、1,4-二氧六环(1,4-dioxane)、四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)作为反应溶剂，在0.5当量的单质碘为添加剂，1当量的PIDA为氧化剂的条件下反应，来探索溶剂对于反应的影响。结果我们发现，当用二氯甲烷，四氢呋喃，乙腈，1,4-二氧六环，二甲基甲酰胺为溶剂的时候，虽然都有目标产物的产生，但是产率都不如1，2-二氯乙烷(DCE)作为反应溶剂时高(Table 3，entry 2);用乙腈作溶剂时的产率约为72%(Table 3，entry 3)，用1,4-二氧六环做溶剂时的产率约为71%(Table 3，entry 4)，用四氢呋喃做溶剂时的产率约为57%(Table 3，entry 5)，用二甲基甲酰胺做溶剂时的产率约为46%(Table 3，entry6)。所以，我们接下来以1当量的PIDA为氧化剂，0.5当量的单质碘为添加剂，DCE为反应溶剂来筛选不同的温度对于反应的影响。

　　1.4 反应温度的选择

　　表4 反应温度的优化

　　Table 4a

Entry	Oxidants (equiv)	Additive ( equiv)	Solvent	Temp	Yield (%)b
1	PIDA(1.0)	I2(0.5)	DCE	50℃	79
2	PIDA(1.0)	I2(0.5)	DCE	60℃	94
3	PIDA(1.0)	I2(0.5)	DCE	70℃	67
4	PIDA(1.0)	I2(0.5)	DCE	80℃	85

　　a Reaction conditions: 1a (1 mmol), oxidant (1 mmol), additive (1 mmol) in solvent(10 mL) unless otherwise stated; b Isolated yield.

　　当反应温度设定为60℃时反应基本完全，我们设想通过提高反应温度，提高反应产率，或者尝试减少反应温度来提高产率，因此设计了Table 4的四组实验。实验结果表明，温度为50℃时的产率为79%(Table 4，entry1)，温度为70℃时的产率为67%(Table 4，entry3)，温度为80℃时的产率为85%(Table 4，entry4);通过不同的反应温度(Table 4，entry1-4)，我们能够看出反应温度为60摄氏度时的产率最高，产率约为94%(Table 4，entry2) 。因此，反应的温度应该设定在60摄氏度应该是最合适的。

　　第二章：底物扩展

　　2.1氮烷氧基酰胺类化合物的扩展

　　表5 不同氮烷氧基酰胺在标准条件下转化为酯

　　Table 5a

Entrya	Substance	Product	Time (h)	Yield (%) b
1			0.5	81
2			2	72
3			5	35
4			5	64
5			5	55
6			10	30
7			5	92
8			5	45
9			5	40
10			5	56
11			5	46
12			5	68
13			5	42
14			5	41
15			5	46
16			5	37
17			5	33
18			5	0

　　a Reaction conditions: 1a (1 mmol), PIDA (1 mmol), I2 (0.5 mmol) in DCE(10 mL) unless otherwise stated.; b Isolated yield.

　　我们尝试使用不同的底物在1当量比PIDA做氧化剂，0.5当量比单质碘做添加剂，DCE做反应溶剂的条件下进行反应，来探讨不同底物对于反应的影响和作用，研究和探讨氮烷氧基酰胺类衍生物的范围如何，进一步分析底物的适用度是怎样的。

　　我们最开始尝试以为骨架的化合物而进行筛选的(Table 5, Entry1-6)。我们通过改变苯环上的取代基来进行反应并判断对反应的影响(Table 5, Entry1-6)，从上面的实验可以看出苯环上带着给电子基团的底物1a和1b的产率相对较高(Table 5,Entries 1-2)，当用1a为底物进行反应时，生成化合物2a，反应产率为81%(Table 5,Entry 1);在1a的基础上从苯环上减少一个给电子基团，产率降到了72%(Table 5,Entry 2);用底物1c进行反应得到的目标产物2c的产率仅仅为35%(Table 5,Entry 3);当苯环的对位被溴原子取代后得到化合物1d()，它在PIDA做氧化剂和I2做添加剂的条件下同样可得到酯类化合物2d()，但反应的产率也是降低到了64%(Table 5,Entry 4);当苯环的对位被氯原子取代后得到化合物1e()，它在PIDA做氧化剂和I2做添加剂的条件下同样可得到酯类化合物2e()，但产率进一步的降低到了55%(Table 5,Entry 5);当苯环的对位有吸电子的氟原子存在时，即为化合物1f，反应得到产物2f的产率仅为30%，而且反映时间也很长(Table 5,Entry 6)。所以苯环上带着卤素的氮烷氧基酰胺类化合物的产率为30～64%，产率较低，不过也适用这个反应体系(Table 5,Entries 4-6)。因此可以推断出当苯环上有给电子基团取代时会对反应造成一定的影响，会使产率有一些不同程度的升高，这可能是由于取代基改变了整个分子的电子云分布，而造成产率的改变，而且所连接的基团越大对产率的影响越明显，这可能是由于取代基的空间位阻影响了偶联反应的发生，进而影响了产物的产率。不过我们发现，当我们将苯环替换为，即使用化合物1g为反应底物时，我们发现生成的产物2g的产率居然高达92%(Table 5,Entry 7)。

　　我们进一步用N-苄氧基肉桂酰胺1h和N-甲氧基肉桂酰胺1i作为反应底物，分别得到产物2h和2i，而且产率分别为45%和40%，所以它们同样适用于这个反应体系(Table 5,Entries 8-9)。继续去探索底物的范围，我们发现脂肪类氮烷氧基酰胺化合物1j(2-(4-fluorophenyl)-N-methoxyacetamide)和1k也可以转化为酯类化合物2j和2k，而且转化出来的产率都在50%左右(Table 5,Entries 10-11)。当我们将R2变成苄基以后，即变为底物1l后，得到的产物2l的产率为68%，也适用于这个反应体系(Table 5,Entry 12)。最后我们试着尝试使用几种位阻比较大的N-叔丁氧基酰胺类化合物1m-1q去进行反应，底物1m反应生成的产物的产率为42%，底物1n反应生成的产物的产率为41%，底物1o反应生成的产物的产率为46%，底物1p(N-tert-butoxy-4-methoxybenzamide)反应生成的产物的产率为37%，底物1q (N-tert-butoxy-4-chlorobenzamide)反应生成的产物的产率为33%，我们发现这几种位阻大的N-叔丁氧基酰胺使用这种方法虽然能够制备出位阻大的叔丁酯类化合物，但是产率都比较低(Table 5,Entries 13-17)。而且不幸的是，底物1r(N-tert-butoxy-1-naphthamide)不能够发生反应而转化成2r，产率为0，原因可能是萘环较大，存在有一定的空间位阻影响了整个分子的电子云分布，从而阻止了发生反应，因此没有目标产物的生成(Table 5,Entries 18)。