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鞘内注射T0901317抑制神经炎症和胶质细胞活化减轻CCI诱导的神经病理性疼痛
发布日期:2020-09-21 15:00:35

我们的研究发现:(1)鞘内注射肝X受体激动剂T0901317可明显缓解坐骨神经结扎引起的TWL和MWT下降。(2)T0901317可明显抑制GFAP和Iba-1的表达。(3)T0901317可明显降低脊髓背角中促炎细胞因子 IL-6和TNF-α的水平。LXRs活化可缓解CCI诱导的神经病理性疼痛,抑制脊髓背角小胶质细胞和星形胶质细胞的活化,降低脊髓背角促炎细胞因子的表达可能是其参与治疗神经病理性疼痛的机制之一。

脊髓背角小胶质细胞和星形胶质细胞活化并产生大量促炎细胞因子是各类急慢性疼痛敏化的重要的中枢机制之一[28]。小胶质细胞在中枢神经系统相当于巨噬细胞,可对中枢神经系统的改变产生快速的反应。小胶质细胞在神经病理性疼痛、术后疼痛及吗啡耐受等过程中都起着重要的作用[29]。在外周神经损伤后的第1d,脊髓背角中小胶质细胞即可以活化,其表面标志物离子钙接头蛋白分子1(ionized calcium binding adapter molecule 1, Iba-1)的表达会明显增加[28, 30]。大量的研究已经证实,在神经病理性疼痛的发生发展过程中小胶质细胞是其关键因素[31-34]。小胶质细胞的激活可产生大量的促炎细胞因子因子TNF-α, IL-1β和IL-6等,进而促进脊髓背角神经元突出的传递,参与中枢敏化的形成[35,36]。小胶质细胞抑制剂,米诺环素,可以明显缓解神经病理性疼痛[37,38]。星形胶质细胞是中枢神经系统中数量最多的细胞,以往认为其主要起着支撑细胞的作用。然而,近年来的大量的研究也已经证实星形胶质细胞在神经病理性疼痛的维持过程中起着重要的作用[28, 39-43]。在所有的神经病理性疼痛模型:神经根切断模型[44], 慢性压榨性损伤模型[45]和脊神经结扎模型[46]都有星形胶质细胞的增殖与活化,而抑制脊髓星形胶质细胞的则可明显缓解神经病理性疼痛[45, 46]。外源性鞘内注射TNF-α激活的星形胶质细胞可引起小鼠产生明显的机械痛觉超敏[47]。我们的研究也发现,CCI术后第7天,同侧脊髓背角中小胶质细胞标志物Iba-1和星形胶质细胞标志物胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein, GFAP)的表达都明显的增加。促炎细胞因子IL-1β,IL-6和TNF-α的表达也明显升高。大鼠手术侧热敏和机械敏阈值都明显降低。而非手术侧脊髓背角中IBA-1, GFAP, IL-6和TNF-α的表达水平都没有明显的改变,疼痛行为也没有明显的改变。

肝X受体( Liver X receptor, LXR) 是孤儿核受体家族成员。以往的研究发现,LXRs脂质代谢过程中起着重要的作用[48, 49]。近年来,随着 LXR 内源性配体和 LXR 分子结构与功能研究,人们对 LXR 的生物学功能有了深入的了解。最近的研究发现,LXRs还具有明显的抗炎作用。如LXRs可抑制细菌、脂多糖、TNF-a 或者 IL-β刺激巨噬细胞后的一系列炎症基因的表达,减少一氧化氮合酶、环氧合酶和基质金属蛋白酶9的产生,抑制NF-κB的活化[50]。我们的前期研究也发现,LXRs活化能够促进炎症因子IL-6、IL-1β和TNFα信使RNA的降解[25]。LXRs激动剂T0901317能够抑制脂多糖诱导的急性肺损伤大鼠肺部炎症介质的产生,改善肺部病理改变[24]。在脊髓损伤大鼠,T0901317可减轻脊髓损伤和炎症反应,减少中性粒细胞的聚集和iNOS及促炎细胞因子的水平[51]。我们的研究发现,鞘内注射LXRs激动剂T0901317可明显缓解神经病理性疼痛。同侧脊髓背角中Iba-1和GFAP的表达水平明显减少。手术侧脊髓背角中促炎细胞因子IL-1β,IL-6和TNF-α的表达量在注射T0901317后也明显降低。与我们的研究结果相一致,Zhang-Gandhi CX及其同事的体外实验也发现,LXRs激动可以抑制脂多糖激活的小胶质细胞和星形胶质细胞NO, IL-1β, IL-6 和趋化因子MCP-1的产生。此外,在小胶质细胞,LXRs激动剂还可以抑制脂多糖诱导的NF-κB与DNA的结合反应并阻断IκB-α蛋白的降解[52]。这提示鞘内注射LXRs激动剂T0901317可能通过抑制小胶质细胞和星形胶质细胞的活化并减少促炎细胞因子的表达而起到治疗神经病理性疼痛的作用。最近,刘玲等采用鞘内注射LXRs激动剂T0901317的方法也发现,T0901317可明显缓解大鼠神经病理性疼痛,并发现T0901317可明显抑制抑炎细胞因子IL-10的表达。而包晓航采用LXRβ敲除小鼠研究炎性疼痛时也发现,LXRβ敲除的炎性疼痛小鼠脊髓背角中Iba-1和GFAP的表达水平都明显上升。综合我们及前期的研究,LXRs通过调节脊髓背角中的免疫应答过程,抑制促炎细胞因子的表达并上调抑炎细胞因子的表达可能是其参与神经病理性疼痛的重要机制之一。

结  论

1. 鞘内注射T0901317明显缓解坐骨神经结扎引起神经病理性疼痛;

2. 其机制可能与T0901317抑制脊髓背角胶质细胞活化和炎症因子表达有关。

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