第一章 论述
1.1 引言
莫达非尼是一种不同以前的、种类属于兴奋α1受体的激动剂，现在大部分用于治疗自身贪睡和间歇性睡眠症。在1993年，种种药物由L.Lafon实验室第一次发现，并且在1994，欧洲开始将这种药物用于治疗间歇性睡眠、过多睡眠症和长时间睡眠导致的瘫痪。因为该药物的不良反应小并且有很确切的疗效，英国和美国分别在1998年和1999年先后批准上市。到现在为止，这种药物已获得在20多个国家上市的许可。“莫达非尼”是由法国的科学家在上世纪90年代中期研发出来的一种不同以往的兴奋药。这种药物在英国、德国先后上市，1998年在美国被美国食品及药物管理局批准上市，这种药物虽然疗效确切但作用机制到目前为止还未被完全阐明，但在动物方面的研究表明，它能直接或间接激活去甲肾上腺素、血清素、多巴胺能和谷氨酸这几个在大脑区域的系统，同时包括丘脑，前额叶皮层，纹状体和海马这几个系统，而这药物也在相同的区域抑制GABA通路。
1.2 产品介绍
药物名称：莫达非尼
英文名称：Modafinil
中文拼音：mo da fei ni
化学名称：α-二苯甲基硫酰乙酰胺
莫达非尼结构式：
分子式：C15H15NO2S 分子量：273.35
用法用量：口服。每天在睡前1.5小时的时候服用50～100mg之内的该药品，服用4～5天后每天增加50mg的剂量，知道最适合的剂量(每天用量在200～400mg左右)
1.3 理化性质
外观：这种药品是白色或相似白色的粉末结晶;无臭、几乎无味.该药品略溶于甲醇,微溶于乙醇或乙酸乙酯,几乎不溶于水.
熔点：164-166°C
1.4 鉴别和含量测定
1.4.1 鉴别
称取所给的样品25mg，放在100ml的容量瓶，加入适当的溶剂溶解并稀释至刻度，摇晃使得混合均匀。精密吸取该溶液1.0ml，置于50ml容量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀。
用液相色谱法鉴别，色谱条件：色谱柱为AgilentXDB-C8,150mm× 4. 6mm,5μm,柱温25℃ ;流动相为甲醇∶水= 50∶50,流速1. 0 ml/min;检测波长225 nm,参比波长360 nm。
该品的色谱图应为：
1.4.2含量测定
对照品溶液的配置
准确称取所给的莫达非尼对照品25 mg,将取得的药物放入100 ml容量瓶,加入适当的溶剂溶解并稀释至刻度,摇晃使得混合均匀,从而制成一定含量的莫达非尼贮备液。准确吸取上述制得的贮备液1.0 ml,将其放入50 ml容量瓶中,加入适当的溶剂溶解并稀释至刻度,摇晃使得混合均匀,这样制得的是莫达非尼5.0μg /ml的对照品溶液。
供试品溶液的配置
准确称取所给的样品25 mg,将其放入100 ml容量瓶,加入适当的溶剂溶解并稀释至刻度,摇晃使得混合均匀。精密吸取上述所制得的溶液1.0ml,放入50 ml容量瓶中,加入适当的溶剂溶解并稀释至刻度,摇晃使得混合均匀,制成供试品溶液。
线性关系
准确吸取适量的上述莫达非尼贮备液,在各容器中加入合适的流动相，分别稀释，摇匀。制做成含量为1. 0,2.5,5.0,10,15,25μg /ml的溶液。再分别吸取25μl上述溶液在前述色谱条件下进样(每个样品进3次),用测得的莫达非尼峰面积的平均值A对浓度C作标准曲线,得方程A= 76.6397C+ 0.6224, r= 0. 99996。这种药物检测的最低浓度是0.5μg /ml。
④精密度
用自动进样器吸取莫达非尼对照品溶液25μl,于同日内进样5次,莫达非尼峰面积日内RSD= 1.44%。于不同日按同法测定5次,其日间RSD= 2.43%。
⑤样品测定
取莫达非尼原料药按前法配制成供试品,分别吸取25μl在前述色谱条件下测定3次。根据上述的标准曲线方程来计算出药品中莫达非尼的含量。
1.5 药理及应用
莫达非尼能够显著提高正常人神经中枢的兴奋性，口服莫达非尼溶液后的第1到第22小时之间，脑电监测图明显表明，用来表示警觉能力高低的α/θ值上升，偶然发生的微眠波动差不多被全部抑制。对于缺乏睡眠的人群来说，剥夺了睡眠会造成人的察觉能力和工作能力的下降，服用莫达非尼药品能够显著改善上述的这种状况。根据相应的研究表明，在经过一整晚的剥夺睡眠后，服用200mg的莫达非尼药品，服用药品的志愿者的心理作业能力很明显高于服用一些安慰剂的人员;同时在时间长达60小时的剥夺睡眠期间，每间隔8小时服用莫达非尼200mg药品的人员，被剥夺睡眠的人员仍能较好地维持中枢神经处于一定的兴奋状态，这样的状态使他们能够保持很高的察觉和工作能力。莫达非尼同时还具有一定性的保护神经的作用，在对于脑损伤动物模型类的研究发现，莫达非尼还能非常有效地抵抗由1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶对神经产生的毒副作用，同时使相应的症状得到非常显著的缓解。莫达非尼对神经的保护作用还分别在纹状体机械损伤和缺血损伤两种模型中得到相应证实。莫达非尼对中枢神经的兴奋作用和脑中的抑制性递质酌-氨基丁酸(GA鄄BA)的含量降低息息相关，并且还受5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素两者含量多少的调控。在一些研究中发现，莫达非尼的中枢神经兴奋作用也许是通过增加谷氨酰胺合成酶的数量，从而来减少生成GABA的量，并且还促进了神经细胞的解毒功能和起作用的能量代谢活动。
1.6 药代动力学
莫达非尼药品在患者口服之后能够迅速被完全吸收，服用之后大约两个小时的时候患者体内的血浆浓度达到最大值，同时在服药期间食物也能影响药物的吸收。莫达非尼药品在患者体内的肝脏处由细胞色素P450系统上的CYP3A4代谢，因此在服药期间联合使用CYP3A4的诱导剂或抑制剂，将会很大影响患者体内莫达非尼的血药浓度并且改变带药物的作用周期。莫达非尼在人体内肝脏处代谢，从而生成和治疗无相关作用的的两个主要代谢产物，莫达非尼砜和莫达非尼酸。上所述的药物的清除半衰期为10~15个小时，这种药物清除率在年轻女性患者上高于年轻男性，而年轻人的清除率明显高于老年人。
1.7 临床应用
1、可用于治疗间歇发作性的睡眠症状：间歇发作的睡眠症是一种病因尚未明确的作用于中枢神经系统的疾病，这种疾病的主要病症状况是在白天时间内患者不能自我保持清醒或是很高的警觉状态，从而出现无法自身控制的发作睡眠症状和突然倒下，患者通常是因为没有办法自己控制睡眠而无法进行正常的生活。而莫达非尼作为一种不同于以往的促使患者清醒的药物，但却能使患病者在日间自身摆脱睡意的控制，从而能够使得患者维持自身的正常工作，虽然有很好的疗效但是不会出现莫名兴奋等得不良反应，所以这种药物别人也称他“不夜神”，这种药物是到目前为止用于治疗睡眠障碍的最优秀的药物。根据有关研究表明，莫达非尼能够特别有效地改善患者的症状，从而很明显地减少患者在白天的睡眠时间和睡眠次数，但是却不影响患者在夜间的睡眠质量和睡眠时间。有一个测验是对18名患有自发性贪睡症的患者和24名患有间歇发作性贪睡症病人，让他们口服莫达非尼药品，每天的用药量在200～500mg。几天下来的结果表明，不受自身控制的贪睡病和间歇发作性的贪睡症患者的发作睡眠和疲倦睡眠的时间明显减少，用药后的总有效率分别为83%和71%。莫达非尼药物还能够对抗由睡眠被剥夺所导致的精神性运动障碍，从而改善患者的认知功能，有相应的效果但是对晚上睡眠(从开始、维持、觉醒到睡眠构成)等都没有影响，同时也不会影响患者在凌晨的行动和百天内的小休息。
2、还可用于治疗涉酒过多从而酒精含量较高的脑病综合征：有人用莫达非尼治疗涉酒过多从而酒精含量较高的脑病综合征，有科学家进行临床患者的心理测验以及神经性生理学的研究，相应的结果表明，患者每日服用莫达非尼后兴奋性有所增加，患者的临床治疗有效率高达85%。本药物的每日有效剂量为200～400mg，在早、中分别服用。
3、可用于增强服用抗抑郁症药物患者的治疗效果：患者服用莫达非尼后有很低的成瘾性，从而使它最可能成为代替其它兴奋剂的药物，这种药物是一个很有希望成为增强抗抑郁药物。
4、用于坑距震颤麻痹及保护神经作用：研究人员对脑损伤动物类模型的研究大大证实了莫达非尼具有一定的保护神经的作用。
5、用于治疗缺乏注意力/过度活动的症状：根据临床证据显示莫达非尼可以有效改善患有注意力缺乏或是过度活动症状的儿童，俗称ADHD儿童。
1.8 药物相互作用
伊曲康唑、酮康唑、卡马西平等CYP3A4类型的的抑制剂或利福平、苯巴比妥等CYP3A4类型的诱导剂与这几种剂型和莫达非尼同时服用，可以改变患者体内莫达非尼的血药浓度含量。资料表明莫达非尼是属于CYP3A4类型的诱导剂，它能使环孢素在患者体内的血药浓度降低刀50%左右，也同时可以降低茶碱在患者体内的血药浓度，并可能很大的降低患者口服避孕药的疗效。同时莫达非尼也可增加三环类的药物例如：抗抑郁药、地西泮、兰索拉唑、氯丙嗪、苯妥英、奥美拉唑、华法林和普萘洛尔等药物在患者体内的血药浓度。因此，莫达非尼在与上述几个类型药物同时应用时，要根据相应所需调整剂量，并同事监测患者的血药浓度。但是莫达非尼药物不会干扰5-HT再摄取抑制剂的代谢。
1.9 用量
患者口服。每天睡觉之前1.5小时服用50～100mg，在4～5天内每天增加50毫克的剂量，知道最适合的剂量(每天200～400mg)。
1.10 不良反应及用药注意事项
上述的这种药品具有很大的安全性，对患者的血压和心率均无影响，并且没有活动量增加、反弹性或耐受性贪睡等的不良反应，同事也没有潜在的上瘾性。最主要的不良反应就是有轻度的恶心、焦虑和神经过敏，增加用药量或是服药时过快可能会出现轻到中度的头痛。因此，用药量适合从小剂量(每天50～100mg)开始，在4～5天内每天增加50毫克，一直到最适合的剂量(每日200~400毫克)。患有严重肝损害的患者所用的剂量需要减半，同时肾功能不全和老年患者在服用时剂量需要相应的减少，患有胸痛、左室肥大、心律失常、有缺血性心电图改变或有临床表现的患有二尖瓣脱垂的患者并且以及近期发生过心肌梗塞、不稳定型心绞痛或有精神病史者禁用或根据医生所说慎用。
莫达非尼在通常情况下具有很好的耐受性，这种药物最常见的不良反应主要包括食欲减退和失眠。研究人员在美国第15界精神病与精神健康研讨会上公布的初步研究结果表明，莫达非尼虽然到目前为止只能被批准用于治疗与间歇发作性睡眠病症有关的白天过度贪睡，但是最新的研究结果表明，使用莫达非尼药物后还能够明显改善儿童注意缺陷伴多动症也就是(ADHD)型症状。哈佛大学医学院的精神病学教授JosephBiederman等几个研究人员选择了248名年龄在6到13岁的患有ADHD病的患者，并将这248名患者分成几组，分别给这些患者服用四种不同剂量的莫达非尼或者相应剂量的安慰剂进行治疗。服用莫达非尼的治疗组每天服用300或400mg一次，同时也分每天早上和中午分别服用的组别。在这些患者中大约有三分之一的儿童在治疗前的30天内服用过兴奋剂从而进行治疗。同时对这些患者的治疗效果的初步评价是由教授完成ADHD的等级评定量表Ⅳ，其中包括用来评价儿童的行为情况的18个项目。研究结果表明，所有接受服用莫达非尼药品治疗组的患者(ADHD)的不集中注意力和活跃过度的症状都得到了相应的减轻。其中以每天服用一次300mg的莫达非尼药物治疗效果更为明显。
综合上述的研究来看，在本研究中大约有60%的儿童在接受莫达非尼治疗后之前有的症状都得到了一定的改善，相比之下，在服用安慰剂治疗组后治疗的有效率只有30%。对ADHD/DSM-IV等级量表的分析结果也表明了老师的评价结果。上述测试患者的ADHD/DSM-IV等级量表包括26项评价指标，对包括发脾气、注意力不集中和情绪经常改变在内的多种行为改变进行了相应的评价。莫达非尼在通常情况下具有较良好的耐受性，最常见的不良反应主要包括食欲减退和失眠。
第二章 生产工艺流程
2.1莫达非尼生产工艺设计概念
由于原料药的市场需求量大，本设计选取萘普生原料药车间设计为题，对该产品生产车间进行设计具有很大的实用性和必要性。我在本设计的制作过程中会严格遵守GMP生产规范，同时也会提高效率和降低成本，从而来提高相应的经济效益。
2.2 设计指导思想
生产工艺设计的指导思想：
这次设计始终坚持在确保产品质量的基础上并且把提高经济效益放在首位的思想;
在坚持按照国家有关规定、满足相应的生产卫生要求的前提下，争取应用发达的技术和优秀的设备从而来提高相应的生产效率;
在设计时，我会根据当地建厂的实际情况及一些自然条件，力求使得厂区车间布置的相当灵活一些，从而来适应瞬息万变的市场需求。
2.3 生产工艺设计
2.3.1生产安排
全年生产天数：工作日=365-法定假日-停机保养日=365-52-13=300天;
日生产班数：一日一班;全年生产班数：300×3=900班;
日有效工作时间：24小时
2.3.2 生产工艺流程
路线一：在1978年，一些科学家提出了以下的的合成路线：
路线二：在1979年，Lafon公司提出并且报道了下述的合成路线：
路线一：合成在H2O2存在的条件下，员工难以控制硫氧化的步骤，生成的产物容易更加氧化从而生成副产物砜。生成的副产物并且很难从莫达非尼中分离出来。
路线二：这条合成路线最主要缺点是采用了有剧毒的原料(硫酸二甲酯)。
综合以上两种路线均存在一定的问题，众多研究者尝试各种方法从而来进行相应的改进。根据以往的期刊上的报道和相关学术论文，他们将莫达非尼的合成路线改进如下：
路线三：H2O2氧化法：1999年，穆报春等研究人员研究出并报道了以巯基乙酸乙酯和二苯基甲基氯(9)为开始原料，在经过成醚、氨解、氧化3步反应后得到总产物莫达非尼，产率在41%左右。这种方法与其他的合成路线相比，这种合成方法步骤少，操作更加简便，并且不使用含有剧毒的试剂，所以这种方法是用来合成莫达非尼比较优良的方法。
路线四：金属催化法：金属催化反应具有活性较高、选择性较多等优点，这种方法已经在有机合成的各个方面都有运用，并且这种方法在某些领域彰显出了不可替代的性能，这些一直以来都是研究人员所研究的热点。不过在研究人员不断的研究下，金属催化的方法现在也在莫达非尼的合成中崭露头角，并且随着科学家的不断研究，能够加入反应的金属催化剂的种类不断增加，例如锰、锌、钒、铁和钛等化学元素均在莫达非尼合成方法中都得到使用。在2008年，Cass研究小组在参考Thomas方法的基础上，以二苯甲醇为原料药出发，在三氟乙酸作用下上述原料药与巯基乙酸反应得到的产物，再经氯化亚砜氯化、氨解，得到产物最后在钼-吡啶络合物作用下得到最终产物莫达非尼，产率高达92%。钼与不同的配体络合能够选择性氧化硫，从而使得产物处在在不同的氧化状态，这样的话对莫达非尼的合成研究有良好的指导意义。
金属催化合成莫达非尼方法的最大的缺点在于生成的产物与催化剂难于分离，并且药物会带来污染。另一方面，催化剂的流失特别是重金属同样会带来环境污染和经济损失。由无机聚合物、有机高分子和纳米管等载体所制成的负载型金属催化剂对这些难题有很好的解决，这种金属催化法在未来是金属催化合成莫达非尼的重要趋势。
本设计采用的是路线三并且加以改进：
1、 α - 二苯甲基硫代乙酸 ( 4)的制备： 在三颈瓶中加入二苯甲醇 (由二苯甲酮制备),α- 巯基乙酸 , HBr 溶液 ,升温至 95 ℃ 搅拌 2 h,倒入水中 ,加入 Na2 CO3 调至 pH 8～ 9,冷却 ,过滤 ,滤液加浓 HCl,调 pH 2 ～ 3,有灰白色固体产生 ,过滤、烘干, mp 124～ 126 ℃ ,产率 87 %。
2、 α - 二苯甲基硫代乙酰胺也就是上述中(5)的制备：取上一步骤所制得的(4)于三颈瓶中 ,用磁力搅拌机搅拌 ,滴加二氯亚砜 ,同时慢慢加热使得反应温度缓慢升到95 ℃ ,回流1h后蒸干 ,得到的物品依次加入二氯甲烷、氨水,加完后在室温下反应30 min。将得到的产物分离并且保留有机层,蒸干,在残留下来的固体中加入适量乙醚,过滤、干燥从而得到得灰黄色固体( 5) ,产率86.4 %。
3、 α - 二苯甲基硫酰乙酰胺 ( 1)的制备：在烧瓶中加入(5), 磁力搅拌 ,加入冰乙酸 ,1. 5 ml 20 % H2O2 ,室温反应 20 h 。 加入水，有沉淀析出 ,过滤烘干得白色粉末 ,用甲醇重结晶得( 1),mp164 ～ 165℃产率 87. 7 %。
第三章 物料衡算
物料衡算法是指运用物质质量守衡的原理，对在生产过程中使用的物料加减的具体情况进行数量分析的一种方法。公式即：投入物料量总和(产出物料量总和)=主副产品的质量总和+回收和综合利用的物质量的总和+排出系统外的废弃物的质量(其中包括可控制的和不可控制的生产性废物以及生产工艺过程中泄漏的等物料流失)。
