近年来，随着人们生活方式的变化以及人口老龄化进程的加快，糖尿病发生率逐年上升。2015年国际糖尿病联盟发布数据，全球糖尿病的患者人数为4.15亿，而中国糖尿病患者数为1.10亿，居全球首位，且预计到2040年将达1.51亿。另外，根据当前流行病学调查表明，国内的糖尿病患者多以Ⅱ型糖尿病为主，占所有糖尿病患者的90%以上，且未经确诊的潜在糖尿病患者仍大量存在，患者年龄更趋于年轻化[1]。加之糖尿病患者表现为各种糖尿病并发症，严重影响其生活质量，也给家庭和社会带来沉重的负担。

　　临床研究发现，及早地对糖尿病患者进行诊断，并采取及时的规范治疗，对其治疗效果以及延缓各种并发症的发生、发展具有重要意义。长期以来，一般通过血糖测定来诊断糖尿病病情，最早的诊断标准是由美国国家糖尿病研究组提出的“三多一少”临床症状，及FPG≥7.8 mmol/L或RPG≥11.1 mmol/L，另外加以口服75 g 葡萄糖耐量试验(OGTT)，并测定2 h后PG≥7.8 mmol/L。而后，世界卫生组织(WHO)规定FPG≥7.8 mmol/L以及2 h后PG≥11.1 mmol/L并作为诊断糖尿病的公认标准。但通过长期的临床应用资料显示，FPG≥7.8 mmol/L并不是灵敏度及有效率较高的糖尿病诊断指标，并且OGTT的程序复杂且费时，故有新规定，将FPG≥7.0 mmol/L作为新的糖尿病诊断指标，而FPG介于6.1-7.0 mmol/L的定义为空腹血糖受损(IFG)[2-3]。将OGTT 2 h后PG规定在 7.8-11.1 mmol/L之间定义为糖耐量受损(IGT)，因此只有IFG患者进一步行OGTT试验确诊。虽然一致认定OGTT为糖尿病诊断的“金标准”，但诊断实践中仍旧存在诸多弊端，如检测步骤繁杂，结果不稳定等。

　　近年来，在糖尿病的管理中，糖化血红蛋白(HbAlc)多用于糖尿病流行病学研究和疗效考核的有效检测指标。研究发现，HbAlc能够在较长时间段反映患者的血糖变化，与OGTT试验相比，其具有测量简便，重复性好等优势，因此通过HbAlc诊断糖尿病逐步成为应用热点。最具权威的两大糖尿病临床研究，美国1型糖尿病控制及并发症试验(Diabetes Control and Complication Trial， DCCT)和英国2型糖尿病控制与并发症关系研究(UKPDS)均把糖化血红蛋白作为糖尿病控制的一个重要评价指标，且都充分肯定了强化治疗在预防血管并发症发生、发展中的重要作用。在第59届美国糖尿病学会(ADA)年会上，ADA将糖化血红蛋白监测的重大影响和胰岛素问世相提并论，将前者作为血糖控制的金标准，提出所有糖尿病患者每年均应至少常规测定糖化血红蛋白两次。但由于糖尿病患者并发症明显且诊治复杂等原因，通过HbA1c对糖尿病病情的监测尚需更多临床资料证实。本文总结了近年来HbA1c在糖尿病诊治方面的应用研究，为HbA1c的更好应用奠定基础。

　　HbA1c相关介绍

　　1958 年，Allen 等通过阳离子交换层析法从人的血红蛋白中分离超过90%的血红蛋白的主要成分，包括HbA1a、HbA1b 和 HbA1c统称HbA1，且Huisman 等[4]发现，在糖尿病病人血液中，HbA1显著增加，高达正常人群的两到三倍;另外Rahbar 等[5]也报告了糖尿病患者中的类似发现。之后，研究者通过对大量糖尿病的临床资料进行分析研究，更进一步发现HbA1中主要是HbA1c增幅较大，普遍为正常受检者的2-3倍[6-7]。因此，糖尿病患者中HbA1c的升高已成为共识，虽然该现象出现的相关机制尚不清楚，但是研究者初步断定HbA1c 与糖尿病有着密切关系。研究者对有关 HbA1c结构以及生理作用进行了大量研究，发现正常人群中主要有3 种血红蛋白，包括HbA1a、HbA1b 和 HbA1c，其中HbA1a由一对 a 链和一对β链组成，在胚胎发育2 个月时，即开始出现，并占总血红蛋白的 35%左右，直至出生后 6 个月可达成人水平，即为主要的血红蛋白组成，占比高达 95%。HbA1b是由一对a链和一对δ链组成，在出生后 6-12 个月出现，占总血红蛋白的 2.5%左右。HbA1c是由一对 a 链和一对 γ 链组成，出生前为总血红蛋白的80%左右，出生后逐渐减少，直至降低为总血红蛋白的1%左右[8]。所有血红蛋白均有较相似的分子结构，其分子构成中 N-末端缬氨酸以及 a 链和β链的赖氨酸残基上都有能够和糖类进行生化反应的位点，生成的产物成为糖化血红蛋白，包括4 种稳定的糖化血红蛋白，其中含量最多的即为HbA1c[9]。

　　HbA1c是红细胞中血红蛋白与葡萄糖进行非酶促蛋白糖基化反应的产物，且其存在与红细胞相一致。当血液中葡萄糖浓度较高时，HbA1c的含量也较高。在正常生理条件下，HbA1c的生成量与反应物浓度成正比。由于正常机体中的血红蛋白相对稳定，因此HbA1c主要取决于机体的葡萄糖浓度，同时也与反应时间长短相关。机体红细胞寿命为 120 天左右，因此在红细胞死亡前，血液中的HbA1c含量也相对恒定。因此，可以通过HbA1c水平反映反应机体在检测前 120 天内血糖水平，直接避免受到抽血时间、受检者是否空腹、是否使用胰岛素等的干扰，可作为糖尿病患者血糖监控的有效指标。随着相关应用研究的不断成熟，HbA1c可作为血糖控制的金标准[10]，在实际应用中，建议每位糖尿病患者每年行两次HbA1c水平测定。在2010 版《中国Ⅱ型糖尿病防治指南》中指出：HbA1c 应少于 7%;并根据目标个体化情形，避免低血糖的发生，保证 HbA1c 水平正常。

　　机体HbA1c相关影响因素

　　由于机体的动态平衡以及糖尿病患者病情的复杂性，影响HbA1c测定结果的因素较多，包括血糖水平、糖尿病病程，血红蛋白的类型及水平，甚至季节性差异等。

　　血糖水平对糖化血红蛋白的影响

　　很多研究表明，HbA1c的测定结果取决于血糖水平，证实HbA1c与平均血糖、FPG 及餐后血糖具有很好的相关性。Christiansen 等[11]在肝酶增高的患者中，通过校正了性别、年龄、血糖、肝酶后，发现，HbA1c与血糖表现出明显的线性关系。DCCT 研究中在1441 名受试者中，发现HbA1c和 受检者7 个时间点的血糖(包括三餐前、三餐后及睡前)明显相关，其中随访时间为平均6.5 年。万鹏等[12]通过受检者不同时段的血糖对HbA1c的影响的临床资料中发现，HbA1c<7%时，餐后血糖对HbA1c影响较大;当 HbA1c 在 7%-8%时，餐后血糖和空腹血糖对HbA1c的影响差别不大，当 HbA1c>8%时，空腹血糖对HbA1c的影响更大。

　　糖尿病病程对糖化血红蛋白的影响

　　在Ⅱ型糖尿病病程进展中，机体中的胰岛细胞完成了从代偿到失代偿功能变化。相关研究显示：Ⅱ型糖尿病患者的HbA1c水平随着病程的延长而增加，并指出后期高达50%的患者需要注射胰岛素治疗。随着病程持续，患者对于胰岛素的需要量逐渐增加。不论临床采用何种治疗方案，病程长的患者对自身血糖的控制相对病程较短的患者更为困难，进一步研究发现这种情况主要与其胰岛B细胞的功能缺损有关。周劲海等对Ⅱ型糖尿病患者HbA1c水平及影响因素进行研究并发现HbA1c随着病程的延长表现增高趋势，且病程越长，HbA1c水平控制更加困难[13-14]。

　　血红蛋白的类型及水平对糖化血红蛋白的影响

　　HbA1c是红细胞中血红蛋白与葡萄糖进行非酶促蛋白糖化反应的产物，因此任何引起血红蛋白数量与质量变化的因素都会对 HbA1c的水平产生影响。有报道通过探讨地中海贫血对糖化血红蛋白的影响，选取符合糖尿病患者96例，并各自测定其血红蛋白、HbA1c以及FPG ，发现，地中海贫血患者其血红蛋白以及HbA1c水平均低于非地中海贫血组患者，且非地中海贫血组患者其HbA1c 与 FPG 正相关[15]，而地中海贫血组患者其HbA1c与FPG无显著相关性，并进一步推测地中海贫血组患者由于红细胞破坏过多，与血中葡萄糖接触时间缩短，导致HbA1c浓度偏低。而每个非地中海贫血组患者由于其病程度不一样，溶血程度不同，因此非地中海贫血组患者的FBG与HbA1c无显著相关性[16]，进而通过HbA1c水平检测无法正确反映患者的血糖水平。足见，血红蛋白的类型及水平也影响HbA1c的水平。

　　季节差异对糖化血红蛋白的影响

　　研究指出，HbA1c有明显的季节性变异。Mortensen等[17]发现，机体的HbA1c水平在 6、7 月份最低。而在对日本糖尿病患者的研究中发现，冬季的HbA1c水平与春秋季高出 0.5%。Sohmiya 等[18]对使用胰岛素治疗的糖尿病男性患者的研究中发现，糖化血红蛋白水平在 2 月份最高，7 月份最低。他们将这种变异归因于增强的胰岛素抵抗。同样在瑞典，Nordfel等[19]指出，在糖尿病的儿童患者中，糖化血红蛋白有季节性的差异，秋冬季节比较高，春夏季节比较低。他们还注意到，有比较大的季节差异的糖尿病患者更容易发生严重的低血糖。足见，季节差异对HbA1c的影响较大，在相关检测中需注意。

　　HbAlc在临床应用中的优势

　　在临床实践中发现，HbAlc可有效反应糖尿病患者长期的血糖水平，而且对预测冠心病发生与病变具有重要作用。相关研究表明，在糖尿病患者出现明显症状之前就发生胰岛B细胞功能丧失和糖耐量降低，而当出现高血糖症状时，大约一半的胰岛B细胞功能已耗竭。因此，早期发现糖尿病倾向、早期诊断糖尿病并采取积极干预、治疗措施，对降低糖尿病的发病率以及减少并发症具有重要意义。由于空腹血糖和尿糖受到内外各种因素的影响，故患者的血糖水平的波动较大，无法准确评价患者在较长一段时间中的血糖控制程度。而OGTT试验虽然是公认的诊断糖尿病的诊治措施，但仍具有较大的局限性。因而HbAlc更具检测意义。周翔海等[20]对利用HbAlc和FPG筛查糖尿病进行比较表明，二者有相似的敏感性和特异性，这也提示HbAlc检测可为早期发现糖尿病患者提供借鉴。而通过临床应用表明，HbAlc是早期糖尿病患者的首选诊断标准，具有灵敏度高，可重复性强，稳定可靠以及检测方便等优势，在糖代谢异常的诊治中起重要作用。

　　HbA1c 相关临床应用

　　HbA1c 与糖尿病并发症的相关性

　　通过近年来的研究表明，HbA1c是诊断糖尿病患者血糖控制效果的的金标准，为判断病情控制情况奠定基础。美国糖尿病控制与并发症试验和英国糖尿病控制与并发症关系研究中心均把 HbA1c 作为诊断、控制糖尿病的重要指标，并建立了 HbA1c 与糖尿病并发症发生的关系模式。其中通过对 1441 例糖尿病患者随机分为强化治疗组和常规治疗组，全程发现，HbA1c 水平与患者血糖水平密切相关[21]，同时还发现HbA1c 是视网膜病变发展的重要因素。无论是强化治疗组还是常规治疗组，患者出现视网膜病变、肾脏病变以及微量白蛋白尿病变等风险均随着HbA1c 的升高而增加;而后期通过使用 Cox 模型评估平均 HbA1c 与糖尿病并发症的相关关系并发现，糖尿病微血管及大血管并发症的发生风险都与HbA1c的水平明显相关[22];在 Pima 印第安人、日本人等不同种族中的研究也显示了 HbA1c 和糖尿病相关，且进一步证明HbA1c 水平的下降与微血管并发症发生相关，从而建立了高血糖与糖尿病微血管并发症间的因果关系[23]，表明HbA1c水平与糖尿病患者并发症的发生紧密联系，也进一步体现了HbA1c在糖尿病诊断中的应用价值。

　　用 HbA1c 诊断糖尿病的探索

　　多数临床研究指出，HbA1c 是反应慢性血糖水平的指标，但其与糖尿病并发症的关系更密切，并可作为糖尿病诊断的生化标志。随着实验仪器和检测方法的标准化，HbA1c 检测和血糖检测在准确性和精确度上至少是持平的，HbA1c 检测的标准化将在全世界大部分地区进一步改善对糖尿病疾病控制的监测。糖化血红蛋白相对于血糖检测有很多优势的地方。比如：1.它检测方便，不需空腹，与进食无关，因此它不要求早晨就诊，而是上班期间的任何时间均可以检测;2.糖化血红蛋白反映了长期的血糖控制情况，很少受内外各方面的影响，因此它可以用于急诊时的常规检验，无需考虑病人是否处于某种疾病的急性期或情绪紧张等因素;3.糖化血红蛋白合并了空腹血糖、餐后血糖的情况，对病人的血糖有更全面的体现;4.糖化血红蛋白的可重复性很强，变异性较小，有报道称它的变异性小于2%，而空腹血糖的变异性在12-15%[24];5.糖化血红蛋白与心血管疾病具有相关性。很多研究都表明，糖化血红蛋白与心血管疾病及其致死率的相关性，甚至在糖尿病发生之前就可能存在这种相关性。这些证据都支持采用 HbA1c 诊断糖尿病。

　　总结和展望

　　综合HbA1c相关的研究探讨，国内外均指出空腹血糖和 HbA1c 不适用于筛查早期无病征人群，但通过HbAIc 预测糖调节受损与 OGTT 试验具有一致结果，表明HbA1c可用于糖尿病的筛查和诊断，在具体应用过程中需结合传统的血糖测定以及其他糖尿病诊断技术。但HbA1c的临床影响因素需要更多调查证实，另外，国际上规定的 HbA1c≥6.5%的相关诊断标准是否适合我国，有待更多临床资料支持。